2024年9月25日，上海科技大学的张辉、同济大学的唐娟以及复旦大学的刘琛联合在《Circulation》（IF=355）杂志上在线发表了题为“Activation of Imprinted Gene PW1 Promotes Cardiac Fibrosis After Ischemic Injury”的研究论文。该研究揭示了印记基因PW1的激活在缺血性损伤后促进心脏纤维化的机制。此外，南模生物为该研究提供了Pw1CreER-2A-eGFP及PDGFRa-CreER小鼠模型。

印记基因是一类特殊的基因，仅表达来自父方的等位基因，而另一方的则不表达。这种表达方式的调控机制包括DNA甲基化、组蛋白修饰及长链非编码RNA的作用等。近年来，研究表明印记基因在多种生物学过程中起着重要作用，尤其是在胚胎心脏发育和先天性心脏病的发生方面扮演着关键角色。然而，目前关于印记基因在成年心脏损伤后的再生与修复过程中的参与，研究仍然较少。

心脏纤维化特征在于心肌细胞外基质（ECM）的过度沉积，是心脏病治疗的重要目标。PW1（父系表达基因3）是由父方等位基因所表达的印记基因，而核苷酸合成的重要途径，从头嘌呤生物合成（DNPB）在心肌缺血中的作用尚不清楚。

在正常成年小鼠中，Pw1仅有父本等位基因表达。为评估Pw1的表型，作者们构建了Pw1CreER-2A-eGFP（Pw1CreER）小鼠，并通过交配获得了Pw1pCreER/m+;R26-tdTomato小鼠。研究发现，在捷径中观察到了明显的tdTomato信号，心房中的表达水平高于心室。这些结果提示在正常成年小鼠的心脏中，只有父本等位基因处于活跃状态。

在心肌梗死（MI）后，梗死区域PW1的印记缺失，研究表明，在通过左前降支（LAD）冠状动脉诱导的MI小鼠中，梗死区域内eGFP+细胞显著增加，表明父本Pw1等位基因在这一损伤部位被激活。免疫染色进一步证实，eGFP主要在梗死区域的PDGFRa+成纤维细胞中表达。这些结果表明，在MI后的梗死区域，两个Pw1等位基因均被激活。

鉴于Pw1在损伤区域的表达上调，作者接下来探讨了PW1在MI后心脏修复中的功能。实验结果显示，与对照组相比，Pw1pCreER/m+和Pw1KO小鼠在心脏功能方面有所改善，而Pw1p+/mCreER小鼠未见改善。对心脏的天狼星红染色结果表明，PW1的缺失可减轻心肌纤维化程度并改善心脏功能，而PDGFRa以标志成熟成纤维细胞的方式表征了组织的变化。

进一步研究发现，Pw1基因的缺失能够降低必须维持ECM产生的相关基因的表达，尤其是DNPB通路中的Pfas基因，该基因编码DNPB合成中的关键酶。通过高通量测序，研究者确认Pfas为PW1的直接靶标，Pfas的缺失限制了心脏成纤维细胞中的纤维化及功能受损。

综上所述，该研究表明心肌缺血降低了Pw1基因印记的DNA甲基化，导致梗死区域内成纤维细胞中的两个Pw1等位基因均被激活，进而促进心脏纤维化。通过调节DNPB通路中的酶Pfas，PW1显著影响了ECM的产生。这些发现不仅丰富了对心梗后心脏纤维化机制的理解，也为缺血性心脏病的临床治疗提供了潜在的靶点。

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