脊椎动物胚胎的发育过程始于尾部祖细胞群体的形成，其中神经中胚层祖细胞（NMP）具有向外胚层转化为神经板和神经管，以及向中胚层发育为脊索和轴旁中胚层（PXM）的能力。随后，PXM会进一步发展为体节，而体节又会分化成生骨节、生皮节和生肌节，最终形成脊椎。这些结构——神经管、脊索和体节——构成了躯干的主要部分，特别是位于中线的脊索，它不仅是轴体形成的重要标志，还为发育中的胚胎提供了结构支持，并通过信号分子的调控影响周围组织的发育。

虽然已有研究通过干细胞创建了模拟原肠胚和体节等结构的类器官，但关键的脊索及其相关组织（如神经底板）的体外模型尚未成功。直至2024年12月18日，英国Francis Crick Institute的团队首次在《Nature》杂志上发表研究，题为“Timely TGFβ signalling inhibition induces notochord”，通过WNT和FGF的激活，再加上延迟24小时后的TGFβ/BMP抑制，成功诱导了脊索类器官的建立。该方法能够稳定构建由体节和神经周围组织包覆的脊索细胞，这些脊索类器官具备调控神经管和体节发育的能力。

在鸡胚尾部区域的scRNA-seq聚类分析中，研究发现，在4至13体节的发育阶段，负责脊椎动物躯干形成的主要祖细胞群体为NMP和脊索祖细胞。NMP细胞同时表达神经细胞标志物SOX2和中胚层标志物TBXT，而脊索祖细胞则表现出高水平的TBXT、FOXA2和SHH等特征。这些研究结果与小鼠和猕猴的检测结果基本一致，显示脊椎动物躯干发育具有保守性。

为了探讨特定信号通路在躯干祖细胞特化中的作用，研究者们建立了SOX2+TBXT+NMP的体外模型，并通过几何限制来诱导有序基因表达与脊索细胞和神经细胞的分布。该研究表明，FGF和WNT信号能够诱导中胚层发育，并且与TBXT的表达紧密相关。尤其是WNT信号通过激活TBXT，促进NMP中中胚层的形成，同时与FGF协同作用，促进脊索的形成。

研究还发现，NMP中高表达BMP和NODAL抑制剂BAMBI，脊索细胞内也高水平表达BMP拮抗因子NOG和CHRD。这些发现提示TGFβ/BMP抑制在脊索发育中不可或缺。研究表明，根据TGFβ/BMP抑制的干预时间，可以诱导不同的细胞命运。短期抑制明显减少SOX2+TBXT+NMP，而长期抑制则诱导内胚层和侧板中胚层的形成。

通过这一系列研究，科研团队成功地采用人类胚胎干细胞，并在添加WNT和FGF后24小时给予TGFβ抑制，随后在添加视黄酸前体的条件下继续培养，最终获得了脊索类器官（notoroids）。这些类器官的内部细胞表达TBXT，表明其脊索身份，而外部细胞层为SOX2+TBXT-，形态与神经上皮相似。这一模型为理解脊椎动物胚胎发育提供了良好的平台。

该研究还表明，SHH作为一种形态发生素，在脊索类器官中诱导了神经管向腹部神经元方向的分化，并且与多种侧腹细胞类型的基因表达相连。这些进展进一步验证了脊索类器官在周围组织命运调控中的潜力。

总体而言，本研究揭示了WNT及FGF刺激与BMP和NODAL抑制对维持躯干祖细胞和后部身份的重要性，标志着对于脊椎动物躯干发育机制的全新认识。尊龙凯时-人生就是博，致力于为生物医学研究提供创新平台。